Bạch cầu cấp (Acute leukemia) là gì?

  1. ĐỊNH NGHĨA

Bệnh bạch cầu cấp là một rối loạn ác tính do sự chuyển dạng bất thường của tế bào đầu dòng tạo máu (Hemopoietic progenitor cell) đặc trưng bởi: tăng sinh rất mạnh nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non ác tính (blast) đưa đến sự tích tụ những tế bào này trong tủy xương gây ức chế sự tạo máu bình thường và thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngoài tủy xương.

  1. DỊCH TỂ

Tần suất theo Globalcan 2012 trên thế giới bệnh bạch cầu cấp chiếm 2,5% trong các loại ung thư và xuất độ là 4,7 /100 000 dân. Tại Việt Nam bệnh bạch cầu cấp chiếm 3,1% trong các loại ung thư và xuất độ là 4,3/100 000 dân.

Trẻ em thường mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (khoảng 76%), người lớn thường mắc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (khoảng 80%).

Nam mắc bệnh hơi nhiều hơn nữ.

Tần suất tăng theo tuổi.

  1. CƠ CHẾ BỆNH SINH

Khởi phát và tiến triển của bệnh bạch cầu cấp là do nhiều đột biến liên tiếp nhau, làm biến đổi các chức năng tế bào, làm thoát khỏi sự kiểm tra tăng sinh bình thường, ngăn chặn sự biệt hóa của tế bào và đề kháng tại chu trình chết bình thường của tế bào (apoptosis). Trong hầu hết tất cả các trường hợp bạch cầu cấp, tế bào đầu dòng tạo máu có những thay đổi di truyền mắc phải. Đột biến bao gồm về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể. Như chuyển đoạn (trong hầu hết các trường hợp bất thường), đảo đoạn, mất đoạn, đột biến điểm và khuếch đại gen. Cơ chế bao gồm sự biểu hiện bất thường của các protein sinh ung thư do sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể gây ra. Sự tăng sinh không kiểm soát được của tế bào đầu dòng tạo máu chưa trưởng thành trong tủy xương dẫn đến sự đàn áp các tế bào máu bình thường gây ra thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt và thâm nhiễm các cơ quan như gan, lách, hạch, thần kinh, xương khớp.

  1. BỆNH NGUYÊN

– Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ. Những yếu tố nguy cơ làm tăng xuất độ bệnh:

+ Tiếp xúc với tia xạ

+ Tiếp xúc với benzene

+ Thuốc hóa trị gây độc tế bào, hóa chất: phenylbutazone, chloramphenicol, arsenic.

+ Virus: Human T-cell leukemia virus type I

– Bệnh bạch cầu cấp có thể là giai đoạn tiến triển của các rối loạn dòng tế bào của tế bào tạo máu đa năng: bạch cầu mạn dòng tủy, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên phát, xơ tủy nguyên phát, loạn sinh tủy…

– Bạch cầu cấp là giai đoạn sau của các bệnh lý không thuộc dòng tủy trước đó như: thiếu máu bất sản tủy, u tủy, hoặc hiếm gặp hơn là hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải.

  1. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

1.1.                     Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy

  • Hội chứng thiếu máu: da xanh, niêm nhợt nhạt, mệt mỏi, tim đập nhanh, khó thở, có thể tiển triển nhanh trong vòng vài ngày đến vài tuần.
  • Hội chứng xuất huyết: xuất huyết dưới da, chấm, nốt xuất huyết, bầm máu, chảy máu niêm mạc, đôi khi xuất huyết nội tạng, do giảm tiểu cầu hay do đông máu nội mạch rải rác.
  • Sốt có thể do nhiễm trùng vì giảm bạch cầu hạt hoặc do những nguyên nhân khác như do các cytokin gây sốt được phóng thích từ các tế bào non ác tính.

2.1.                     Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính và thâm nhiễm

  • Gan, lách, hạch to
  • Triệu chứng về não màng não:do xâm lấn của tế bào ác tính
  • Thâm nhiễm tinh hoàn, buồng trứng, da, nướu răng…
  • Tổn thương thận do hạch chèn ép hoặc do thiếu máu, tăng acid uric
  • Những biểu hiện khác như đau xương khớp, mệt mỏi, kém ăn, sụt cân, ra mồ hôi….
  • Triệu chứng tắc mạch do tăng bạch cầu: tắc mạch não, dương vật, phổi
  1. CẬN LÂM SÀNG
  • Máu ngoại vi: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào; tiểu cầu giảm hoặc bình thường; số lượng bạch cầu có thể tăng, giảm hoặc bình thường, có hay không có xuất hiện tế bào non ác tính ở máu ngoai vi.
  • Tủy xương: Theo FAB (French – American – Bristish), chẩn đoán xác định bạch cầu cấp khi tỉ lệ tế bào blast ³ 30% tổng số tế bào có nhân trong tủy. Theo WHO (World Health Organization – 2001), chẩn đoán xác định bạch cầu cấp khi tỉ lệ tế bào blast ³ 20 % tổng số tế bào có nhân trong tủy.
  • Rối loạn đông máu, có thể gặp trong 3 – 5% bệnh nhân, hầu hết là BCC thể M3.
  • Hội chứng tiêu khối u: Tăng LDH và mức độ tăng sẽ tương ứng với số lượng tế bào ác tính. Tăng acid uric, creatinine, urea và can xi máu gây suy thận và rối loạn điện giải.
  • Có thể có u trung thất (thường gặp trong bạch cầu cấp dòng lympho T), tràn dịch màng phổi.
  • Dịch não tủy là một xét nghiệm rất quan trọng để tìm tế bào non ác tính. Ở một số bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho có tế bào non ác tính trong dịch não tủy, mà không có triệu chứng thần kinh.
  • Di truyền tế bào: (xem phần phân loại)
  • Miễn dịch tế bào: (xem phần phân loại)

 

  1. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
    • Lymphoma
    • Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
    • Suy tủy (AA)
    • Loạn sản tủy (MDS)…
    • Viêm khớp dạng thấp trẻ em.

 

  1. PHÂN LOẠI BẠCH CẦU CẤP

Chia làm 2 loại: Bạch cầu cấp dòng tủy (Acute Myelogenous Leukemia – AML) và bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia – ALL)

Bệnh bạch cầu cấp được phân loại dựa trên đặc điểm hình thái học, hóa tế bào, miễn dịch tế bào và di truyền học tế bào.

3.1.                     Phân loại hình thái học và hóa tế bào

Đặc điểm hình thái tế bào có thể giúp phân biệt được AML và ALL trong 70-80% trường hợp.

Bảng 1.  Phân biệt bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và bạch cầu cấp dòng lympho theo đặc điểm hình thái học.

AML ALL
Kích thước tế bào To Nhỏ
Bào tương Rộng Hẹp
Hạt trong bào tương Hạt nhỏ arurophilic,

auer rods (đặc hiệu)

không
Hình dạng nhân Cuộn (mono) Chẽ
Đặc điểm nhiễm sắc chất

(quan trọng)

Mịn, chấm nhạt màu, đăng ren, phân bố đều Kết cụm, phân bố không đều

 

Tuy nhiên, chỉ phân tích về hình thái học tế bào chưa đủ để chẩn đoán phân biệt giữa bạch cầu cấp dòng tủy và dòng lympho. Nhuộm hóa tế bào như: myeloperoxidase, Suden đen, ASD-chloroacetate esterase thì đặc hiệu cho nguyên tủy bào; thuốc thử periodic acid-Schiff luôn phản ứng dương tính với hơn 70% bạch cầu cấp dòng lympho.

          Bảng 2. Nhuộm hóa tế bào phân biệt bạch cầu cấp dòng tủy và dòng lympho

Hóa tế bào AML ALL
Peroxydase – Sudan đen ++  –
PAS -/+ (lan tỏa) ++ (tập trung)
Esterase đặc hiệu ++  –

 

Nhóm FAB phân loại bạch cầu cấp dòng lympho thành 3 thể L1, L2 và L3.

Bảng 1.1: Phân loại hình thái học tế bào bạch cầu cấp dòng lympho theo FAB

 

Đặc điểm hình thái L1 L2 L3
Kích thước tế bào Nhỏ Lớn Lớn
Nhiễm sắc chất Mịn hoặc kết cụm Mịn Mịn
Hình dạng nhân Đều, có thể chẻ hoặc lõm Không đều, có thể chẻ hoặc lõm Đều, từ hình oval đến tròn
Hạt nhân Không phân biệt hoặc không thấy Một hoặc nhiều, lớn, rõ ràng Một hoặc nhiều, lớn, rõ ràng
Lượng bào tương Ít Trung bình Trung bình
Bào tương nhuộm màu kiềm Nhạt Nhạt Đậm
Không bào trong bào tương Thay đổi Thay đổi Nhiều

 

 

FAB chia bạch cầu cấp dòng tủy làm 8 thể (type) tùy theo độ biệt hóa và trưởng thành của loại tế bào chính về hướng bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân, hồng cầu hay mẫu tiểu cầu, được qui định từ M0 – M7.

  • M0, M1, M2, M3: Các trường hợp biệt hóa dòng hạt.
  • M4: Trường hợp biệt hóa cả dòng hạt và dòng đơn nhân.
  • M5: Biệt hóa dòng đơn nhân.
  • M6: Biệt hóa dòng hồng cầu.
  • M7: Biệt hóa dòng mẫu tiểu cầu.

Bảng 4. Phân loại hình thái học tế bào bạch cầu cấp dòng tủy theo FAB

 

FAB Hình thái học
M0: Tế bào tủy chưa biệt hóa hoặc biệt hóa rất ít. Tế bào non chưa biệt hóa, không có hạt đặc hiệu.
M1: nguyên tủy bào biệt hóa ít (< 10 %) Hạt đặc hiệu, thể Auer xuất hiện trên một số ít tế bào non.
M2: nguyên tủy bào biệt hóa > 10 % Hạt đặc hiệu, thể Auer có trên 30 % tế bào non.
M3: tiền tủy bào Tiền tủy bào tăng hạt đặc hiệu và thể Auer.
M4: dòng tủy và mono

 

 

Tập hợp của dòng tủy và mono. Tỉ lệ nguyên bào mono và tiền mono chiếm ≥ 20%.

Tế bào monocytoide máu ngoại vi

M5: dòng mono M5A: nguyên bào mono kém biệt hóa

M 5B: nguyên bào mono biệt hóa

Các tế bào thuộc dòng mono chiếm > 80 % các tế bào trong tủy.

M6: dòng hồng cầu Các tế bào thuộc dòng hồng cầu chiếm >50% Loạn sinh hồng cầu.
M7: dòng mẫu tiểu cầu Nguyên mẫu tiểu cầu > 30%. Xơ tủy

 

4.1.                     Phân loại miễn dịch học

Trước đây việc xếp loại bệnh bạch cầu cấp chủ yếu theo bảng xếp loại FAB được chấp nhận phổ biến, phương pháp này có ưu điểm là dễ thực hiện và chi phí thấp. Tuy nhiên vì chủ yếu dựa vào hình thái học cho nên trong những trường hợp các tế bào non ác tính không biệt hóa hoặc biến đổi dị hình và đặc biệt là khi tế bào mang dấu ấn hai dòng (biphenotypic leukemia) thì phương pháp này gặp nhiều hạn chế.

Căn cứ để xác định dòng dựa vào các dấu ấn miễn dịch:

Dấu ấn non: CD34, HLA-DR, TdT, CD45

Dòng B: CD10, CD19, cCD22, CD20, cCD79a, CD24, cμ, sIg

Dòng T: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7

Dòng tủy : cMPO, CD117, CD13, CD33, CD11c, CD14, CD15

– Dòng đơn nhân: CD14.

– Dòng Hồng cầu: Anti-Glycophorin A.

– Dòng Mẫu tiểu cầu: CD41, CD 42.

 

5.1.                     Phân loại theo bất thường nhiễm sắc thể và gen

Khảo sát những bất thường nhiễm sắc thể (NST) và gen tại thời điểm chẩn đoán rất quan trọng cho phân nhóm tiên lượng, giúp lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp và là dấu ấn để theo dõi tồn lưu tế bào ác tính trong quá trình điều trị.

Bất thường NST gồm có bất thường về số lượng và cấu trúc, chiếm từ 50 đến 65% các trường hợp bạch cầu cấp. Những bất thường về số lượng như tăng hay giảm số lượng NST; và những thay đổi về cấu trúc như mất đoạn, đảo đoạn và chuyển đoạn NST. Bất thường NST là những yếu tố tiên lượng quan trọng trong bạch cầu cấp.

Một số chuyển đoạn NST tạo ra những tổ hợp gen đặc trưng trong bệnh bạch cầu cấp dòng lympho như t(9;22) tạo ra tổ hợp gen BCR/ABL; t(1;19), t(4;11), t(12;21) tạo ra tổ hợp gen E2A/PBX1, MLL/AF4TEL/AML1 tương ứng.

Một số chuyển đoạn NST tạo ra những tổ hợp gen đặc trưng trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy như t(15;17) tạo ra tổ hợp gen PML/RARA (tương ứng thể M3 theo FAB); t(8;21), inv(16) (đảo đoạn NST 16), t(9;11) tạo ra tổ hợp gen AML1/ETO, CBFB/MYH11MLL/AF9 tương ứng.

Bất thường tăng số lượng NST > 50 NST được phát hiện ở 20-30% bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em và 6-7% ở người lớn.

 

  1. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG

Các yếu tố tiên lượng rất quan trọng cho việc lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Các yếu tố tiên lượng thường được đề cập:

– Tuổi: càng lớn tuổi tiên lượng càng xấu, nhỏ hơn 1 tuổi: tiên lượng xấu

– Số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi:  bạch cầu càng cao tiên lượng càng xấu (Bạch cầu cấp dòng lympho T và dòng tủy khi bạch cầu >100´ 109/l: tiên lượng xấu; Bạch cầu cấp dòng lympho B khi bạch cầu >30´ 109/l: tiên lượng xấu)

– Có xâm lấn hệ thần kinh trung ương: tiên lượng xấu

– Dạng rối loạn nhiễm sắc thể: t(9;22) t(1;19), t(4;11), thuộc nhóm tiên lượng xấu; t(15;17), (12;21) thuộc nhóm tiên lượng tốt.

– Hình thái tế bào và dấu ấn bề mặt tế bào

– Khả năng đạt được lui bệnh hoàn toàn sau đợt điều trị đầu tiên.

 

 

  1. ĐIỀU TRỊ

Điều trị bạch cầu cấp nhằm mục đích tiêu diệt tối đa các tế bào ác tính, khôi phục lại tủy, không còn các dấu hiệu thực thể trên lâm sàng, để đạt được lui bệnh hoàn toàn và kéo dài thời gian sống không bệnh. Điều trị bằng hóa chất vẫn là phương pháp điều trị cơ bản trước tiên, tiếp đến mới là ghép tủy. Song song đó việc điều trị chăm sóc hổ trợ đóng vai trò không nhỏ trong việc thành công của cuộc điều trị.

  • Hóa trị liệu

10.1.1.Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy

* Điều trị tấn công: phác đồ 7-3 :

  • Aracytine: 100 mg/m2/ngày (TTM) N1-7.
  • Daunorubicine: 45-90 mg/m2/ngày (TTM) N1-3.

Hiệu quả:

  • Phác đồ 7-3 cho tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn sau đợt tấn công đầu tiên :

Nhóm BN < 60 tuổi: 57,3 – 70,6 %.

Nhóm BN ≥  60 tuổi: 54 – 64 %.

  • Tỉ lệ tăng khoảng 10 -15 % sau đợt tấn công lần 2.

* Điều trị củng cố

– Aracytine liều cao 2 – 3 đợt

– Ghép tủy hoặc tế bào gốc (nếu có người cho phù hợp HLA)

* Đối với bạch cầu cấp dòng tủy thể M3: tấn công với Daunorubicine + ATRA (Anpha Retinoic Acide), củng cố với Daunorubicine và Aracytine liều cao.

  • Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho

* Bạch cầu cấp dòng lympho có NST Ph (-)

– Điều trị giai đoạn tấn công: Phối hợp các thuốc Daunorubicin, Vincristin, Prednison, Asparginase, Cyclophosphamide.

– Điều trị củng cố:

Aracytine liều cao

Methotrexate liều cao

Cyclophosphamide liều cao

– Điều trị tăng cường: gần giống tấn công

– Điều trị duy trì: Vincristin, prednisone, mercaptopurin, methotrexate

 

* Bạch cầu cấp dòng lympho có NST Ph (+): Phối hợp hóa trị liệu với Imatinib hoặc Dasatinib

* Dự phòng tổn thương thần kinh trung ương do các thuốc hóa trị không vào được màng não:

Tiêm kênh tủy: methotrexate, aracytin, depomedrol

Xạ trị

* Ghép tủy hoặc tế bào gốc (nếu có người cho phù hợp HLA): Sau giai đoạn củng cố.

 

  • Điều trị hỗ trợ

– Điều trị ngay lập tức hoặc ngăn ngừa biến chứng chuyển hóa, nhiễm trùng, và sử dụng các sản phẩm máu nếu cần.

– Đặt ống thông tĩnh mạch trung ương, chống nôn- buồn nôn, kiểm soát đau, hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân và gia đình là điều cần thiết.

10.2.1.Biến chứng chuyển hóa

Tăng axit uric và tăng phospho máu với hạ canxi thứ phát thường gặp lúc chẩn đoán, ngay cả trước hóa trị liệu. Sử dụng allopurinol hoặc rasburicase để điều trị tăng axit uric máu, Sevelamer để điều trị tăng phosphat máu.

Tăng bạch cầu: khi số lượng bạch cầu tăng quá cao (>300´ 109/l đối với dòng lympho và >100´ 109/l đối với dòng tủy) cần phải chiết tách bạch cầu để giảm nhanh số lượng, làm giảm nguy cơ nghẽn mạch. Khi số lượng bạch cầu >100´ 109/l phải giữ đủ lượng dịch truyền vào cho bệnh nhân thường khoảng 2,5-3lít/m2 da, nhằm duy trì lượng nước tiểu khoảng 100ml/giờ để làm giảm nguy cơ lắng đọng axit uric và những thành phần khác của hội chứng ly giải tế bào. Dùng thuốc Hydroxyurea để giảm số lượng bạch cầu.

10.2.2. Truyền chế phẩm máu

– Truyền hồng cấu lắng (HCL) để nâng Hb ³ 9 g/dl.

– Khi số lượng bạch cầu >100 ´109/l nếu truyền hồng cầu lắng có thể làm tăng độ quánh máu, do vậy nên điều trị làm giảm số lượng bạch cầu xuống thấp trước. Nếu tình trạng thiếu máu nặng kèm với bệnh nhân kém chịu đựng tình trạng thiếu máu đó, thì có thể truyền hồng cầu lắng với số lượng ít và lập lại nhiều lần.

– Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 20´ 109/l dễ có xuất huyết đe dọa tính mạng nên những trường hợp này cần truyền tiểu cầu đậm đặc để phòng ngừa biến chứng.

10.2.3. Kiểm soát nhiễm trùng

– Trong giai đoạn điều trị tấn công bệnh nhân nên nằm phòng sạch, không tiếp xúc người có bệnh nhiễm trùng, không ăn thức ăn sống, rau chưa nấu, sử dụng thuốc súc miệng chống nhiễm khuẩn.

– Kháng sinh phòng ngừa đối với dòng lympho là Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim): liều 24 mg/kg/ngày, dùng 2-3 lần/ tuần, để phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystic carinii (Pneumocystic jiroveci). Nếu bệnh nhân dị ứng bactrim có thể sử dụng những loại khác như pentamidine.

– Sốt nhiễm trùng thường thấy trong bạch cầu cấp, đặc biệt ở bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, những trường hợp này phải dùng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm, không đợi kết quả xét nghiệm vi trùng học, cho đến khi hết nhiễm trùng.

– Trong giai đoạn điều trị tấn công có thể làm gia tăng nguy cơ dể mắc những bệnh nhiễm trùng, do sử dụng thuốc ức chế tủy xương, ức chế miễn dịch, gây sự tổn thương niêm mạc. Ít nhất 50% bệnh nhân trải qua giai đoạn này bị nhiễm trùng.

– Vi khuẩn thường gặp: Gram dương: Streptococcus, Staphylococcus. Gram âm: Klebsiella, E.coli, Pseudomonas… Có thể kèm nhiễm nấm khi giảm bạch cầu kéo dài.

– Cấy máu và các chất dịch như: nước tiểu, phân, đàm, mủ ở các ổ nhiễm trùng, dịch màng phổi (nếu có) để phân lập vi khuẩn và làm kháng sinh đồ. Đồng thời làm các xét nghiệm khác ở những vị trí nghi ngờ nhiễm trùng như: chụp X quang phổi, siêu âm bụng, chụp CT Scan phổi…

Leave a Reply